De epigenetica van verslaving

Waarom valt men zo vaak terug in ongezonde gewoonten? Waarom is het terugvalrisico na onthouding van een verslavend middel zo groot? Onderzoek in Neuron laat zien dat zowel de nucleus accumbens, epigenetica als de omgeving daarbij een rol spelen.

Een verslaving is een onbedwingare neiging belonende of kalmerende stimuli op te zoeken, ongeacht de negatieve gevolgen die dit kan hebben. Door herhaaldelijke aanraking met de begeerde stimuli, neemt de gevoeligheid ervoor af en het zoekgedrag toe. Als het al lukt om grip te krijgen op dit proces, valt de patiënt in de regel nog herhaaldelijk terug in oude patronen. Hoe komt dit eigenlijk?  

De belangrijkste risicofactoren voor terugval zijn negatieve (sociale) omgevingsfactoren. De onderzoekers van de Medical University of South Carolina (VS) bekeken het fenomeen dat verslaafde gebruikers sterke associaties opbouwen met de (sociale) omgeving waar het middel voor het eerst gebruikt werd [1]. In deze omgeving blijkt het terugvalrisico sterk toe te nemen.

Epigenetisch enzym HDAC5

Om aan een dosis cocaïne te komen, moesten ratten op een hefboom drukken. Elke keer werd er op dat moment een geluid afgespeeld en ging er een lampje branden. Dit moest ervoor zorgen dat de ratten een eenvoudig verband legden tussen cocaïnegebruik en de omgeving. Vervolgens kregen de ratten het epigenetisch enzym HDAC5 toegediend. Dit enzym is betrokken bij de transcriptie van genen die mogelijk een rol spelen bij verslaving.

Het leek weinig effect te hebben: de ratten drukten nog net zo vaak op de hefboom als daarvoor. Een week later werden de ratten aan nog een experiment onderworpen: ze werden in de testomgeving gezet met de hefboom, terwijl licht werd getoond en geluid werd afgespeeld. Dit zou hun geconditioneerde respons moeten heractiveren.

De controledieren drukten inderdaad weer net zo vaak op de hefboom. Bij de controledieren bleek de associatie tussen omgeving en cocaïnetoediening dus nog goed in stand. Bij de dieren die HDAC5 kregen was dit niet het geval. Het epigenetische enzym had ervoor gezorgd dat de associatie tussen middelengebruik en omgevingscues minder sterk was. Conclusie: de omgeving bepaalt via een epigenetisch mechanisme in ieder geval deels of er terugval plaatsvindt of niet.

Is er ook een verband bij mensen?

Hoewel het verband niet bij mensen is aangetoond, delen mensen met knaag- en andere zoogdieren wel vergelijkbare enzympathways en hersenstructuren. Ook is het bekend dat verslaafde gebruikers duidelijk op omgevingscues reageren. Bovendien bevat de nucleus accumbens, een deel van het beloningssysteem, bij zowel knaagdieren als mensen grote hoeveelheden van het enzym HDAC5. Dit gehalte kan om diverse redenen verlaagd zijn.

Maar waarom zijn we eigenlijk zo gevoelig voor verslaving?

Dopaminerg beloningssysteem

Het dopaminerge beloningssysteem zorgt ervoor dat we beloond worden om bijvoorbeeld eten te zoeken, geslachtsverkeer te hebben en toekomstplannen te maken. Dit vergroot de kans dat we overleven en ons voortplanten [2]. Het systeem heeft dus duidelijk een adaptieve functie. Wanneer de beloning echter geactiveerd wordt door een verslavende stof, leidt dit uiteindelijk tot non-adaptief gedrag.

Verslavende middelen geven vaak een grotere beloningsprikkel dan eten zoeken of het hebben van seks. Bovendien hoeft er weinig inspanning geleverd te worden om een beloning te krijgen. De interesse voor het middel neemt daardoor toe ten koste van adaptief gedrag. Vervolgens treedt er gewenning op, waardoor er steeds meer van het middel genomen moet worden om een vergelijkbaar effect te krijgen. De stof gaat het leven van de gebruiker en zijn sociale omgeving steeds meer bepalen en overleving komt in het geding.

De rol van de omgeving en epigenetica zou daarbij wel eens groter kunnen zijn dan we tot nu toe denken. In dit verband is het interessant om te kijken naar onze natuurlijke omgeving. Is verslaving daar ook een probleem?

De mens in zijn natuurlijke omgeving

Ook in de natuur komen veel psychotrope stoffen voor die verslaving of afhankelijkheid kunnen veroorzaken. Neem bijvoorbeeld de gefermenteerde bessen of appels die elanden weleens eten (en mensapen ook). Hoewel de elanden dooreten totdat ze erg dronken zijn, kan dit geen verslaving genoemd worden. Een eland stopt immers met het eten van appels als het groeiseizoen voorbij is.

De mens is daardoor niet meer begrensd. In onze huidige omgeving is alcohol een gelegaliseerd verslavend middel. Het heeft een sociale functie en is het jaar rond verkrijgbaar. Het zijn deze zelfgecreëerde omgevingsfactoren die een verslaving in de hand werken. De chronische verkrijgbaarheid geldt ook voor andere verslavende stoffen, hoewel daar bij de zwaardere middelen wel meer moeite voor gedaan moet worden.

Evolutionaire mismatch

Verkrijgbaarheid en sociale omgeving zijn proximale werkingsmechanismen. Maar het ultieme werkingsmechanisme ligt in onze evolutionaire achtergrond. Uiteindelijk kan men middelenverslaving zien als een evolutionaire mismatch [3] die een nadelig effect heeft op onze epigenetica. In dat opzicht is het vergelijkbaar met ons huidige voedingspatroon, dat niet strookt met wat we aten in de natuur, noch met hoe vaak en hoe veel. Ook dit heeft effect op onze epigenetische mechanismen.

Hoe ziet een evolutionair gestoelde strategie om terugval te voorkomen er dan uit? In ieder geval door te zorgen voor een omgeving met zo min mogelijk cues die terugval kunnen veroorzaken. Op deze manier kan het epigenetisch mechanisme niet de fout in gaan.

Dit geldt overigens niet alleen voor onthouding van cocaïne, heroïne, nicotine, alcohol en andere zwaar verslavende stoffen. Het is een fundamenteel principe dat ook geldt voor minder verslavende stoffen, zoals exorfinen (opioïden) die voortkomen uit de onvolledige afbraak van prolinerijke eiwitten in bijvoorbeeld brood (gluten) en kaas (caseïne). De oplossing is dus ook hier gelegen in het zo veel mogelijk vermijden van omgevingscues die verleiding in de hand werken.

Bronnen

[1]Taniguchi M. et al., HDAC5 and Its Target Gene, Npas4, Function in the Nucleus Accumbens to Regulate Cocaine-Conditioned Behaviors, Neuron, Volume 96, Issue 1, p130-144.e6, 27 september 2017.

[2] Schultz W., Neuronal reward and decision signals: from theories to data, Physiological Reviews (2015), 95 (3): 853–951.

[3] Brüne M., Textbook of Evolutionary Psychiatry & Psychosomatic Medicine 2nd edition, Oxford University Press (2016), pp. 253-64.