Epigenetica van alzheimer

Onlangs is het epigenetisch landschap van alzheimer-hersenen in kaart gebracht. Voor het eerst is hiervoor postmortaal menselijk hersenweefsel gebruikt. De hersenen zijn vergeleken met zowel jongere als oudere controlepersonen. Dit levert interessante inzichten op.

Het genoom wijzigt pas na duizenden jaren van ‘genetische druk’. Voor de evolutie zijn de omgeving en leefgewoonten van vandaag nog onbekend; hierdoor is ons fenotype niet aangepast aan de huidige omgeving (mismatch). Dit kan ziekte tot gevolg hebben. Maar ons fenotype kan veranderen, door aanpassing in genactiviteit.

Epigenetica is de wetenschap die deze aanpassing in genactiviteit bestudeert. Deze activiteit is afhankelijk van evolutionaire-, transgenerationele-, ontwikkelings- en omgevingsfactoren. De genactiviteit wordt als volgt bepaald: Histon-acetylatie in combinatie met cytosine-demethylatie veroorzaakt mogelijke activatie van een DNA-code. Histon-deacetylatie met cytosine-methylatie blokkeert de transcriptiemogelijkheid van een gen, dat geïnactiveerd wordt.

Ziekte van Alzheimer

Leeftijd is de grootst bekende risicofactor voor de ziekte van Alzheimer, maar ook bepaalde genetische varianten kunnen het risico op de ziekte verhogen. Alzheimer wordt gekenmerkt door de dood van neuronen en daarmee het verlies van cognitieve vermogens. Kenmerkend zijn de opstapeling van intercellulaire amyloïde plaques en neurofibrillaire knopen, welke vermoedelijk indirect door laaggradige ontstekingen ontstaan. Deze ontstekingen zouden het opruimsysteem in de hersenen compromitteren.

Onlangs is het epigenetisch landschap, het aantal epigenetische wijzigingen en de locatie daarvan, van Alzheimer-hersenen in kaart gebracht. Met de nadruk op de laterale temporale kwab, die vroeg in Alzheimer wordt aangetast. Voor het eerst is hiervoor postmortaal menselijk hersenweefsel gebruikt. De hersenen zijn vergeleken met zowel jongere als oudere controlepersonen.

Resultaten

De resultaten wijzen op een epigenetisch verband tussen veroudering en de ziekte van Alzheimer; er bleek een chemische modificatie van histoneiwitten die het openen van chromosomen in de kern, en daarmee genactiviteit, reguleert. Het gaat om acetylering van lysine 16 op histon H4 of kortweg H4K16ac genoemd. H4K16ac regelt de cellulaire reacties op stress en DNA-schade.

Normale veroudering leidt tot een toename van het aantal plekken dat H4K16ac aanwezig is en tevens een toename op de plekken waar het al aanwezig was. Alzheimer gaat juist gepaard met verliezen van H4K16ac in de nabijheid van genen die gekoppeld zijn aan veroudering en Alzheimer. Deze bevinding suggereert dat bepaalde normale verouderings-veranderingen in het epigenoom ons kunnen beschermen tegen Alzheimer. Wanneer dit misgaat, kan een persoon vatbaar worden voor Alzheimer.

Perspectief

Deze modificatie van H4K16ac bij ziekte versus normaal ouder worden, kan betekenis hebben voor de ontwikkeling van medicatie. Pas laat in de ontwikkeling van Alzheimer treedt de expressie van plaques en knopen op, terwijl epigenoom-veranderingen veel eerder kunnen optreden en doelen kunnen vertegenwoordigen om met medicijnen aan te vallen. Genezing voor Alzheimer is nog niet aan de orde, maar men is een stap verder in de ontwikkeling van een manier om de dood van zenuwcellen te voorkomen en de kwaliteit van veroudering te verbeteren. Het is nog niet duidelijk welke fysiologische veranderingen verantwoordelijk zijn voor de afname van H4K16ac bij Alzheimer-hersenen.

Meer over epigenetica

Voor de niet-ingewijden lijkt epigenetica wellicht magie: het heeft al invloed op de toekomstige mens, zelfs nog voor de bevruchting van de eicel. Spermacellen in de testes kunnen bevattelijk zijn voor omgevingsinvloeden en epigenetische gebeurtenissen die weer onder invloed staan van onder andere voeding, beweging en sociale factoren. Hun reproductieve succes is hiervan afhankelijk. Eenmaal in de baarmoeder, staat de spermacel onder invloed van epigenetische mechanismen. Wanneer de eicel eenmaal bevrucht is, staat ook de foetus onder deze invloed.

Wanneer er sprake is van ondervoeding, overvoeding en diabetes tijdens de zwangerschap, treedt ongunstige programmering op. Dit leidt tot een levenslange verhoogde gevoeligheid voor obesitas, diabetes type 2, nierziekten en hartproblemen. Volgende generaties kunnen hier last van blijven houden. Eenmaal geboren, houdt de epigenetische invloed niet op. Omgevingsinvloeden in het vroege leven en het ziekterisico op latere leeftijd zijn via epigenetische processen, zoals DNA-methylatie, met elkaar verbonden.

Epigenetica en nachtrust

Dankzij onze biologische klok volgen onze lichamelijke functies een bepaalde regelmaat. Het regelt, onder invloed van melatonine en cortisol, ons slaap- en waakritme. Ploegendienst, jetlag en overschakelen op winter- of zomertijd verstoren de klok, evenals een slechte nachtrust. Verstoring van de biologische klok verandert de epigenetische structuur van ons DNA. Slaapverstoring blijkt onder andere de methylatie van CRY1 en BMAL1 te verhogen. Eén enkele nacht niet doorslapen kan het epigenetische- en transcriptieprofiel van belangrijke circadiaanse klokgenen al veranderen.

Epigenetica en verslaving

De onbedwingbare neiging belonende of kalmerende stimuli op te zoeken, ongeacht de eventuele negatieve gevolgen, is een verslaving. Het epigenetisch enzym HDAC5 is betrokken bij de transcriptie van genen die mogelijk een rol spelen bij verslaving. Het toedienen van dit enzym bij knaagdieren, zorgt ervoor dat associatie tussen middelengebruik en omgevingscues minder sterk wordt. Mensen delen vergelijkbare enzympathways en hersenstructuren met knaagdieren. Verslaafde gebruikers bouwen sterke associaties op met de (sociale) omgeving waar het middel voor het eerst gebruikt werd. Deze omgeving is de belangrijkste risicofactor voor instandhouding en terugval. 

Uiteindelijk kan gevoeligheid voor middelenverslaving worden gezien als een evolutionaire mismatch. Vergelijkbaar met ons huidige voedingspatroon, dat niet strookt met wat, hoe vaak en hoeveel we aten in de natuur.

Epigenetica en obesitas

Onderhuids vetweefsel van obese vrouwen staat onder invloed van een veranderde DNA-methylatie. Dit epigenetische mechanisme blijkt de aanmaak, distributie en metabole functie van vetcellen negatief te kunnen beïnvloeden. Mogelijk is dit mede verantwoordelijk voor stofwisselingsproblemen, waaronder insulineresistentie, bij obese vrouwen.
Een goede methylatie van DNA wordt geassocieerd met een verlaagde kans op borstkanker. Ondermethylatie van DNA kan wijzen op een verhoogde kans om deze ziekte te ontwikkelen.

Conclusie

Onze eigen ‘vroege invloeden’ kunnen we niet meer veranderen. Maar wel die van ons nageslacht. Spermacellen die onder invloed staan van positieve epigenetische mechanismen in de testes en baarmoeder, en later de foetus, hebben een gunstiger genactiviteit-patroon. Aanpassing van genactiviteit staat onder invloed van een groot aantal factoren, waaronder voeding, stress, beweging, nachtrust, medicijngebruik en sociale en culturele factoren.

De belangrijkste methylerende voedingssubstanties zijn zink, magnesium, foliumzuur, vitamine B2, vitamine B6, vitamine B12, choline, betaïne, methionine en S- adenosylmethionine. Reprogrammering van de eigen genen en gunstige programmering van de genen van het nageslacht zijn dan ook te beschouwen als twee van de basisprocessen die benut dienen te worden bij geïntegreerde behandeling en voorkoming van (chronische) ziekte.

Bronnen

Nativio R. Donahue G. Berson A. Lan Y. Amlie-Wolf A. et al. Dysregulation of the epigenetic landscape of normal aging in Alzheimer\'s disease, Nature Neuroscience Mar 5, 2018
https://medicalxpress.com/news/2018-03-epigenetic-landscape-aging-impaired-alzheimer.html
https://www.bonusan.com/nl/nieuws/5-onderzoeken-naar-epigenetica/ https://www.bonusan.com/nl/uw-gezondheid/hoofd-hersenen/slechte-nachtrust-be%C3%AFnvloedt-ons-dna/
http://www.naturafoundation.nl/?objectID=15529&page=